Diabetes y micro-ARNs: claves para la salud vascular

La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) es una de las enfermedades crónicas más extendidas, afectando a más de 500 millones de personas en el mundo. Es una verdadera pandemia silenciosa que, en 2021, acabó con la vida de unos 6,7 millones de adultos. Conocida como "tener azúcar", la diabetes se caracteriza por la hiperglucemia, altos niveles de azúcar en la sangre. La T2DM ocurre debido a que algunos órganos y tejidos no responden adecuadamente a la insulina, la hormona que actúa como una 'llave' para permitir el paso de la glucosa a las células. La T2DM no solo altera el metabolismo de la glucosa, también está muy relacionada con diversas complicaciones cardiovasculares que afectan a todo el organismo y que son las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes diabéticos. Complicaciones macrovasculares como aterosclerosis, cardiomiopatías, arritmias, muerte súbita, etc. y microvasculares como la retinopatía, nefropatías o disfunción eréctil. Estas complicaciones están mediadas por muchos factores pero siempre con efectos protrombóticos. El interior de nuestros vasos sanguíneos está tapizado por una fina capa de células, el endotelio; células que poseen gran cantidad de funciones de mantenimiento del sistema vascular. El incremento del estrés oxidativo y la disminución de los sistemas antioxidantes, propio de la hiperglucemia, llevan a la disfunción endotelial, es decir, un incorrecto funcionamiento y deterioro del endotelio, lo que supone un inicio hacia las complicaciones vasculares. Dado que la diabetes no se detecta hasta 4 a 7 años tras el principio de la enfermedad, el deterioro vascular ya se ha iniciado y aun con un control de la hiperglucemia, el daño vascular existente persiste. Así, es preciso conocer que se mantiene alterado y prevenir el desarrollo de complicaciones vasculares y encontrar futuras dianas terapéuticas.

El grupo CTS-101 del Centro de Investigación Biomédica, en el que investigamos, liderado por Iryna Rusanova, ha explorado biomarcadores útiles para el diagnóstico temprano y prevención de las complicaciones cardiovasculares asociadas a la T2DM. Los biomarcadores son moléculas biológicas que pueden indicar la presencia o no de una enfermedad. Unos de los más interesantes son los microARNs (miARNs), cuyas funciones han sido descubiertas recientemente (sus descubridores recibieron el Nobel de Medicina en 2024). Los miARNs son pequeñas moléculas de ARN no codificantes, de 19 a 25 nucleótidos, que tienen un papel crucial en la regulación de la expresión génica, impiden la traducción de proteínas y pueden ser exportados para que realicen su función en células vecinas. Influyen en procesos como la inflamación, la resistencia a la insulina y la función endotelial, todos factores clave en la T2DM y sus complicaciones, y al ser exportados a la sangre, hacen de ellos unos potenciales biomarcadores de interés.

Muchos estudios relacionan ciertos miARNs con la T2DM y/o las complicaciones vasculares, por lo que es importante seguir explorando su implicación en la enfermedad. Nuestro trabajo se centró en el papel de 3 miARNs: miR-21, miR-146a y miR-210, y su relación con las complicaciones vasculares en pacientes con T2DM. El estudio se llevó a cabo con 92 muestras de sangre de pacientes de hospitales de las provincias de Granada y Jaén, divididos en tres grupos: control de individuos sanos, pacientes T2DM sin problemas cardiovasculares y pacientes T2DM con complicaciones cardiovasculares. Se analizaron los niveles de miARNs circulantes y otros marcadores inflamatorios clave, como son diversas citoquinas. Se obtuvo una visión completa de cómo estos biomarcadores se relacionan con la salud vascular en los diferentes grupos de estudio. Uno de los principales hallazgos del estudio fue que los niveles de mi-R21 y miR146a estaban notablemente elevado en los pacientes diabéticos, y también elevado en pacientes diabéticos con problemas cardiovasculares en el caso del mi-R210.

Se midieron varios parámetros del estrés oxidativo para conocer su comportamiento en pacientes enfermos y su implicación en las complicaciones, y tratar de descubrir la relación de los miARNs con dicho estrés. Se pudo identificar aumentos de niveles de estrés oxidativo en pacientes diabéticos con y sin complicaciones vasculares, así como variaciones en la actividad normal de algunas de las enzimas antioxidantes en estos grupos de pacientes, lo que confirmó nuestras predicciones. Otro hallazgo importante fue el aumento de los niveles de óxidos de nitrógeno en los pacientes con diabetes, un factor que también puede favorecer la disfunción endotelial. También observamos oscilaciones en los miARNs de nuestro estudio, aumentos y disminuciones, que pusieron de manifiesto las diferencias metabólicas entre los participantes. Un aspecto innovador del trabajo fue la aplicación de curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para evaluar el poder predictivo de los miARNs y otros marcadores inflamatorios en el diagnóstico de la T2DM y sus complicaciones. Estas curvas permiten identificar qué biomarcadores tienen un mayor valor predictivo, cuáles son más útiles para detectar la enfermedad y sus complicaciones de manera temprana. Es interesante recalcar que realizamos comparaciones de nuestros modelos que combinaban los niveles de los tres miARNs, junto al colesterol total y los óxidos de nitrógeno frente a modelos generados con parámetros de pruebas bioquímicas estándar hospitalarias y nuestro modelo de biomarcadores del estrés oxidativo y miARNs es más preciso y sensible.

Los resultados sugieren que los miARNs podrían desempeñar un papel clave en la identificación temprana de pacientes con mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares. Es posible que estos biomarcadores se conviertan en una herramienta clínica valiosa para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la T2DM y sus complicaciones. En el futuro, terapias personalizadas basadas en el perfil de miARNs de cada paciente podrían ayudar a reducir la probabilidad de desarrollar complicaciones cardiovasculares asociadas a T2DM y mejorar la calidad de vida de millones de personas en todo el mundo.