Terapia génica, una esperanza para tratar la Enfermedad de Pompe

La enfermedad de Pompe afecta a una de cada 40.000 personas en todo el mundo. Es causada por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida (GAA), la cual se encuentra en unos compartimentos celulares, llamados lisosomas, donde es esencial para degradar el glucógeno a glucosa. Provoca una acumulación de glucógeno que daña principalmente los músculos, produciendo en el paciente un debilitamiento progresivo, también se pueden producir insuficiencias respiratorias y alteraciones en el sistema nervioso en algunos pacientes. Sin tratamiento, suele ser fatal para el paciente, principalmente en aquellos con una variante de la enfermedad más agresiva. Es clasificada como una enfermedad rara, de herencia autosómica recesiva. Su nombre deriva de su descubridor, un médico holandés, Joannes Cassianus Pompe (1901-1945) detenido y ejecutado por los nazis al final de la II Guerra Mundial. Actualmente, el principal tratamiento es la Terapia de Reemplazo Enzimático (ERT), que proporciona una versión sintética de la enzima GAA, pero este tratamiento presenta inconvenientes: es costoso, puede provocar una reacción adversa en el paciente y no atraviesa la barrera que protege el cerebro, dejando sin solución los síntomas neurológicos de la enfermedad.

Mi investigación, tutelada por los investigadores Pilar Muñoz Fernández y Francisco Javier Molina Estévez, y con la colaboración de Laura Martínez Ruíz (Departamento de Biología Celular de la Universidad de Granada y GENyO-Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación oncológica), plantea una terapia génica ex vivo como una alternativa prometedora para tratar enfermedades como la de Pompe. Esta técnica pretende corregir a las propias células del paciente para que produzcan la enzima que les falta. Esto se logra extrayendo células madre del paciente, modificándolas genéticamente y luego introduciéndolas de nuevo al paciente. Este enfoque puede ofrecer un tratamiento duradero, evitando muchas de las complicaciones asociadas con la ERT, ya que las células corregidas, al ser del propio paciente, no provocan una respuesta inmunológica y pueden distribuir la enzima por todo el cuerpo. La herramienta mediante la cual modificamos genéticamente a las células son los denominados “vectores lentivirales”, que son derivados de virus modificados para evitar que causen enfermedades. Estos vectores funcionan como vehículos para llevar la información genética correcta a las células y que estas produzcan la enzima necesaria. Cuando pensamos en virus, generalmente los relacionamos con enfermedades; sin embargo, la ciencia está encontrando maneras de convertirlos en aliados para la salud. Es nuestro caso en la enfermedad de Pompe.

Las terapias génicas podrán sustituir a los tratamientos clínicos tradicionales

La eficacia de estos vectores se prueba inicialmente en células humanas cultivadas en laboratorio, observando la expresión y secreción de alguna proteína que se usa como marcador visible, por ejemplo una proteína fluorescente verde (GFP), que se comprobó además se localizaba en los lisosomas. Las células modificadas, además, fueron capaces de expresar y liberar la GFP al medio que las rodeaba, lo que sugiere que podrían hacer lo mismo con la enzima que falta en los pacientes en un entorno clínico. Estos resultados indican la posibilidad de que la proteína secretada pueda ser captada por células afectadas del paciente no modificadas. Además las células madre modificadas podrían dirigirse a una gran variedad de tejidos en el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central, algo que la ERT no puede lograr debido a la barrera hematoencefálica. La investigación se encuentra en etapas tempranas, se necesitarán más estudios para verificar si los resultados se pueden replicar en estudios preclínicos y en humanos. Uno de los desafíos más importantes a los que nos enfrentamos es la eficiencia en la captación de las proteínas producidas por parte de las células afectadas que son incapaces de producir la proteína, y la dificultad para asegurar que los niveles de la enzima GAA sean suficientes en todas las zonas del cuerpo del paciente. Además, hay que seleccionar los vectores lentivirales que sean más eficientes y seguros para su uso en ensayos preclínicos en humanos.

La terapia génica es una frontera emocionante en la medicina moderna, y su aplicación para tratar la enfermedad de Pompe podría revolucionar el tratamiento de esta afección. Aunque la investigación aún está en curso, los avances realizados sugieren que un tratamiento más efectivo y duradero podría estar a la vista. Las estrategias que desarrollemos para terapia génica de Pompe también podrían aplicarse a otras enfermedades lisosomales. Aún queda camino por andar, pero los estudios actuales y los ensayos clínicos que hay en marcha, están mostrando que la terapia génica y el empleo de los virus alterados pueden ser una herramienta muy útil para el tratamiento de enfermedades genéticas raras, dando una esperanza de una vida mejor a estos pacientes.