2025, Nobel de Medicina: El sistema inmunológico bajo control

Mary E. Brunkow, (1961), Frederick J. Ramsdell (1960), ambos estadounidenses, junto al japonés Shimon Sakaguchi (1951), recibieron este lunes, de forma compartida, el Nobel de Medicina o Fisiología “por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmunitaria periférica”.

Intentemos explicar, en breve, el valor de sus trabajos. Con seguridad recordaremos que el sistema inmunitario es aquel que nos protege de los ataques de virus y bacterias que intentan invadir nuestro organismo, son nuestras defensas frente a los invasores del exterior, sin él no podríamos vivir. Pero, y esa fue la pregunta a la que encontraron respuesta los premiados, cómo mantenemos el sistema bajo control e impedimos que ataque a nuestras propias células. Los malvados patógenos son muy diversos y en ocasiones se disfrazan con estructuras, moléculas, muy similares a las nuestras. ¿Cómo diferenciarlos?, ¿Cómo saber que esa célula es realmente mía y no un microbio dañino?

Inicialmente, hasta 1990, se sabía que el sistema inmune tenía un sistema de control llamado de tolerancia inmunitaria central. En todo este proceso los protagonistas son las células T, los linfocitos o glóbulos blancos T, que reconocen a las células extrañas (los T-auxiliares) y dan la alarma para que los T-citotóxicos los eliminen. Los T-auxiliares, de los que hay cientos de miles diferentes, tienen en su superficie unas proteínas que actúan como sensores que les permiten reconocer a las células invasoras que también pueden ser muy distintas. De hecho si llega un invasor nuevo, como el virus del COVID-19, que no se reconoce nos encontramos indefensos.

¿Y qué ocurre si uno de esas células T posee un sensor que se una a una célula propia? ¿Por qué no da una señal de alarma? De hecho en las enfermedades, llamadas autoinmunes, es lo que ocurre. Se ataca a lo propio. ¿Qué impide que ese auto-ataque, normalmente, no ocurra? Se sabía que en el timo, los linfocitos que pueden reconocer las proteínas propias son eliminados, es el sistema de tolerancia central.

Se pensaba que habría algún otro tipo de célula T, se les llamó T-supresores, que facilitarían el control del sistema inmune; sin embargo sus propiedades no podían ponerse en evidencia en las investigaciones y los intentos de explicar sus errores al controlar las enfermedades autoinmunes daban resultados contradictorios. Durante una década, Sakaguchi, buscó qué tipo de linfocito podía ser el que controlará al sistema inmune, encontrando finalmente, en 1995, unas células, que denominó linfocitos T reguladores que actuaban como un guardia de seguridad. Sakaguchi descubrió que esas células eran un tipo de linfocito nuevo que tenía, además de la proteína CD4 común a otros linfocitos, una proteína distinta en su superficie, la CD25. Estos T-reguladores eran capaces de controlar los efectos de enfermedades autoinmunes en los ratones de laboratorio.

La comunidad científica no estaba del todo convencida. Fueron los trabajos de Mary Brunkow y Frederick Ramsdell, ya en 2001, los que confirmaron la idea de que existe un mecanismo periférico de control del sistema inmune, el que realizan las células T-reguladoras. La confirmación fue posible por los avances en las investigaciones genéticas que partían de una enfermedad rara en ratones, 'los ratones casposos'. Una enfermedad que afectaba solo a los machos y que era un tipo de ratón mutante conocido desde 1940. Además de tener caspa en su pelo, estos ratones sufrían múltiples enfermedades autoinmunes. Con el desarrollo de la genética molecular, Brunkow y Ramsdelll hallaron el gen responsable de la mutación 'scarfy', había 20 posibles genes candidatos en una región del cromosoma X del ratón, y no fue hasta el último gen que vieron que allí estaba el problema de los ratones. Siguiendo con sus investigaciones apreciaron que esa región del cromosoma X tenía semejanza con la región Fox3p del cromosoma X humano. Se comprobó que una rara enfermedad autoinmune humana, llamada IPEX, era causada por mutaciones en esa misma región. El gen FOXP3 mutado provoca la enfermedad en humanos y la mala salud de los ratones.

¿No habría relación con los linfocitos de Sakaguchi? En efecto, en 2003, Sakaguchi demostró que el gen FOXP3 controla el desarrollo de las células T reguladoras. Estas células impiden que otras células T ataquen por error a los propios tejidos, en un proceso que se conoce como tolerancia inmunitaria periférica. Con ello se abren puertas a nuevos tratamientos de enfermedades autoinmunes y prevenir complicaciones en trasplantes de diverso tipo. Se consigue sin duda grandes beneficios, tal como deseaba Alfred Nobel.

Los avances en la inmunología, en sus diversas etapas, han sido premiados desde el inicio de los Nobel. De hecho el primer premio de Medicina, en 1901, se concedió a Emil v. Behring por sus avances en seroterapia; y así por muy diversos avances en 1913 a Charles Richet,; en 1919 a Jules Bordet; en 1960 a Medawar y Burnet; a Porter y Edelman en 1972; en 1980 a Snell, Benacerraf y Dausset; en 1987 a Tonegawa; en 1990 a Murray y Thomas; en 1996 a Doherty y Zinkernagel; en 2011 a Beutler, Hoffman y Steinman; en 2018 a Allison y Honjo. Y continuará.